Entwicklung digitaler Zwillinge als komplexe Biomarker für die ERK-Signalweg-Therapie durch die Integration von pharmakogenomischen Daten und umfassende Analyse der ERK- und alternativen Signalwegdynamiken (ERKetype)

Motivation

Das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen hängt bei ca. 40 % aller menschlicher Krebserkrankungen mit Störungen in einem komplexen, biochemischen Regulierungsmechanismus zusammen. Dieser Regulierungsmechanismus wird nach den beteiligten Enzymen als „Ras-Raf-MEK-ERK-Signalweg“ bezeichnet. Einige Krebstherapien setzen an einzelnen Punkten dieses Regulierungsmechanismus an. Die Wirksamkeit dieser Therapien ist jedoch schwer vorherzusagen, da Krebszellen die Unterbrechung einzelner Punkte des „normalen“ Signalwegs durch alternative Signalwege kompensieren können. Diese Fähigkeit zur Kompensation hängt stark davon ab, wo genau der Regulierungsmechanismus gestört ist. Ein tieferes Verständnis dieser komplexen Zusammenhänge könnte die Auswahl der besten Behandlungsstrategien für individuelle Patientinnen und Patienten verbessern.

Ziele und Vorgehen

Im Rahmen des internationalen Verbundprojekts ERKetype haben sich fünf Organisationen aus vier europäischen Ländern zusammengeschlossen, um den „Ras-Raf-MEK-ERK-Signalweg“ genauer zu erforschen. Dazu sollen einerseits organisierte Zellhaufen („Organoide“) aus Krebszellen einzelner Patientinnen und Patienten („Patient Derived Organoids“, PDOs) gezüchtet und hinsichtlich der Wirkung von Arzneimitteln untersucht werden. Parallel sollen auf Basis der Untersuchungsergebnisse individuelle Computermodelle der Tumore erstellt werden („Digitale Zwillinge“). Hierbei wird das individuelle genetischen Profil der Tumore berücksichtigt („Pharmakogenomik“). Mithilfe dieser digitalen Zwillinge sollen Vorhersagen gemacht werden, welche Art von Therapie einzelnen Patientinnen und Patienten besonders gut helfen könnte. Dabei liegt der Schwerpunkt auf der individuellen Kombination mehrerer bekannter Therapien. In einer begleitenden klinischen Studie wird erprobt, ob diese Vorgehensweise zu besseren Heilungserfolgen führt als das bisherige Vorgehen bei der Auswahl von Therapien.

Perspektiven für die Praxis

Sowohl bei der Entwicklung der Organoid-Methoden als auch beim „Digitalen Zwilling“ wird auf praktische Durchführbarkeit und Wirtschaftlichkeit geachtet. Hierdurch kann die neu entwickelten Methoden schnell auf andere Zentren übertragen werden. Hierdurch kann die individuelle Zusammenstellung von Arzneimitteltherapien für Patientinnen und Patienten mit Krebs weltweit verbessert werden.